第十三讲 生物药物

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第十三章 生物药物

本章教学目标:

1.掌握生化药物、生物技术药物的定义、分类及特性。

2.熟悉各类生化药物典型代表结构、性质及临床应用。

3.熟悉重组蛋白质类药物结构性质及临床常用药物。

4. 了解核酸类和抗体类生物技术药物概念及分类。

5. 了解生物技术药物的发展前景。

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第十三章 生物药物

第一节

一、生化药物概述

1.生化药物的种类 (1)氨基酸、多肽与蛋白质类药物 (2)酶类与辅酶类药物 (3)多糖类药物 (4)脂质类药物

生化药物

(5)核酸及其降解物和衍生物类药物

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第十三章 生物药物

第一节

一、生化药物概述

2.生化药物的特点

生化药物

(1)分子量不是定值

(2)检查生物活性 (3)安全性检查 (4)效价测定 (5)结构确证难

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第十三章 生物药物

第一节

1.氨基酸类药物 (1)氨基酸类药物的作用: 氨基酸是治疗蛋白质代谢紊乱,蛋白质缺损所引起的一 系列疾病的重要生化药物,也是具有高度营养价值的蛋白质 补充剂,有着广泛的生化作用和临床疗效。

近年来,氨基酸

生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物

和主要治疗药物结合,制成药物前体,以改善药物理化特性,

提高药物治疗效果或降低副作用

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第十三章 生物药物

第一节 生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物 1.氨基酸类药物 (2)氨基酸类药物的性质: ① 两性解离与等电点(PI) ② 成盐反应:氨基酸与酸、碱都能形成盐,并多能溶于水。

与重金属如Cu2+、Ag+、Hg2+形成的盐,多数不能溶于水。

③ 茚三酮反应:α-氨基酸与茚三酮水合物共热,被氧化产生 醛、氨、二氧化碳,而茚三酮水合物被还原。

④ 与亚硝酸的反应:氨基酸中的氨基具有伯胺的性质,与亚

硝酸作用时生成羟基酸,同时定量的放出氮气。

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第十三章 生物药物

第一节 生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物 1.氨基酸类药物 (3)氨基酸类药物典型代表 ①蛋氨酸: CH3 S CH2CH2CH

NH2 COOH

蛋氨酸具有营养、抗脂肪肝和抗贫血作用。

能促进磷脂

酰胆碱的合成而防治脂肪肝和肝硬化。

临床用于治疗慢性肝炎 及由砷剂、巴比妥类药物引起的中毒性肝炎,在肠道中由细菌

作用产生氨,经肠道吸收,使血氨升高,忌用于肝昏迷患者。

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第一节 生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物 2.多肽类药物 (1)多肽类药物的分类 ① 加压素及其衍生物:有脑神经垂体素、鸟加压素等。

② 催产素及其衍生物:有催产素、催产素酒石酸等。

③ 促皮质素及其衍生物:有促皮质素、锌促皮质素等。

④ 下丘脑-垂体肽激素 ⑤ 消化道激素 ⑥ 其他激素和活性肽:有胸腺素、胰高血糖素、降钙素、 血管紧张肽Ⅰ(10肽)、胰蛋白酶抑制剂等。

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第十三章 生物药物

第一节

2.多肽类药物 (2)多肽类药物典型代表

H-Cys-Gly-Asn-Len-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr- S- S Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln- Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2

生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物

降钙素

Cys

Tyr Phe S

Gln S

Asn

Cys

Pro

Arg

Gly

NH2

精氨酸加压素

Cys

Tyr Phe S

Gln S

Asn

Cys

Pro

Lye Gly

NH2

加压素

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赖氨酸加压素

第十三章 生物药物

第一节 生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物 3.蛋白质类药物 (1)蛋白质类药物的分类 ①蛋白质激素 包括生长素(GH)、催乳激素(PRL)、促甲状

腺素(TSH)等。

②血浆蛋白质 包括白蛋白、免疫球蛋白、抗血友病球蛋白等。

③蛋白质类细胞生长调节因子 包括干扰素α、β、γ(IFN)、白 细胞介素1~7(IL)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等。

④粘蛋白 包括内在因子、硫酸糖肽、胃膜素等。

⑤胶原蛋白 明胶、阿胶等。

⑥其它 如植物血凝素、硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂等。

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第一节 生化药物

二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物

3.蛋白质类药物 绒膜促性激素 (1)典型代表 绒膜促性激素或人绒毛膜促性腺激素(HCG)由胎盘 滋养层合体细胞分,是一种糖蛋白,由α-链和β-链两个亚基 组成,分子量为3~6万。

主要用于男性垂体机能不足所致的性机能过低症和隐 睾症,用于由黄体功能不全引起的功能性子宫出血病和习 惯性流产。

与自孕马血清、绝经期妇女尿中提取的促性激 素合用,可诱发排卵,治疗不育症,亦可用于皮肤瘙痒症、 神经性皮炎等。

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第十三章 生物药物

第一节

三、酶类与辅酶类药物

1.酶类及辅酶类药物分类和作用

生化药物

(1)酶类药物分类和作用

①助消化酶类 :可水解和消化食物中的三大营养物质。

②消炎酶:能分解纤维蛋白,有抗炎、消肿、排脓等的作用。

③防治冠心病的酶:如弹性蛋白酶能降低血中胆固醇。

④止血酶和抗血栓酶 :凝血酶和凝血酶致活酶可止血;血浆 纤溶酶使血块中纤维蛋白溶解,用于防治血栓。

⑤抗肿瘤酶:L-天冬酰胺酶能破坏肿瘤细胞生长所需要的L天冬酰胺,用于治疗淋巴肉瘤和白血病。

⑥其它酶类药物:青霉素酶、RNA酶、DNA酶等。

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第十三章 生物药物

第一节

三、酶类与辅酶类药物 1.酶类及辅酶类药物分类和作用 (2)辅酶类药物分类和作用 辅酶A用于治疗血小板减少症,白细胞过低症及冠心病 和肝病的辅助治疗。

辅酶Q10用于治疗肝病和心脏病,辅酶 Ⅰ、辅酶Ⅱ、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷 酸(FAD)也可用作为肝病和心脏病的辅助药物。

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第十三章 生物药物

第一节

三、酶类与辅酶类药物 2.酶类药物典型代表: 胃蛋白酶

生化药物

药用胃蛋白酶是胃液中多种蛋白水解酶的混合物,含有胃

蛋白酶、组织蛋白酶、胶原酶等,又称胃酶,为粗制的酶制剂。

淡黄色粉末,有透明或半透明两种,具有肉类特殊气味及微酸

味。

吸湿性强,易溶于水,难溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚等有

机溶剂。

干酶较稳定,热至100℃,10min不失活。

临床上常用于因食蛋白性食物过多引起的消化不良、 病后恢复期消化机能减退及慢性萎缩性胃炎、胃癌、恶性贫 血所致的胃蛋白酶缺乏等。

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第一节

四、多糖类药物

1.多糖类药物的分类及功能 (1)动物来源的多糖:有肝素、硫酸软骨素A、C等。

(2)从微生物来源的多糖。

近年来发现真菌能产生多种有 生物活性的多糖。

(3)从植物来源的多糖。

如黄芪多糖、红花多糖等。

它们 具有促进细胞吞噬、抗辐射或降血脂等作用。

(4)从海洋生物来源的多糖。

从海洋生物制取的刺身多糖、 玉足海参多糖,由海蟹壳、虾壳制取的壳聚多糖等都具有一 定的生物活性,有临床应用的价值。

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生化药物

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第一节

四、多糖类药物

2.多糖类药物典型代表:

生化药物

肝素

O O COOH OH OSO3H O CH2OSO3H O OH HNSO3H O COOH OH OSO3H O O CH2OSO3H O OH HNSO3H O COOH O OH OH O CH2OSO3H O OH H NSO3H O n

肝素为天然抗凝药,对已形成血栓无效。

此外,还具有澄

清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用。

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第十三章 生物药物

第一节

五、脂质类药物

生化药物

1.脂质类药物分类及功能

主要的脂类药物有磷脂、胆汁酸、卟啉和不饱和脂肪酸。

通过生物组织抽提,微生物发酵,动植物细胞培养和化学合 成等途径制备。

前列腺素(PG)是近几年来迅速发展的一 类含五元环的不饱和脂肪酸,具有广泛的生理功能。

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第十三章 生物药物

第一节

五、脂质类药物

2.脂质类药物典型代表

CH2OCOR1 R2COOCH CH2O O P OCH2CH2N(CH3)3 O

+

生化药物

卵磷脂

COOH

前列腺素

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第一节 生化药物

六、核酸及其降解物和衍生物类药物 目前应用于临床的核酸及其降解物和衍生物类药物主 要有以下四类:即核酸碱基及其衍生物(如氟尿嘧啶和嘌 呤醇)、核苷及其衍生物(如腺苷与巯苷、阿糖胞苷和环 胞苷等)、核苷酸及其衍生物(如AMP、ATP和UMP等) 和多核苷酸(辅酶I、聚肌胞苷酸等)。

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第十三章 生物药物

第二节

一、生物技术药物的概述

生物技术药物

1.生物技术药物的特性:

①分子结构复杂。

②具有种属特异性。

④稳定性差。

⑤基因稳定性。

⑥免疫原性。

⑦体内的半衰期短 ⑧受体效应 ⑩检验的特殊性

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③治疗针对性强、疗效高。

⑨多效性和网络性效应

第十三章 生物药物

第二节 生物技术药物

一、生物技术药物的概述 2.生物技术药物的研发路线

实验室研究 临床前研究 临床试验

功能研究 工程菌(株) 原液工艺 制剂处方工艺 小规模试制 质控研究

中试、质控 动物药效学 药代动力学 一般药理学 急性毒性 长期毒性 特殊毒性

临床批件 I期临床 II期临床 III期临床 IV期临床

新药证书 生产批件 GMP认证 监测期 药典收录

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第二节

一、生物技术药物的概述 3.生物技术药物的发展前景: 经过20多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段,我 国的生物技术药物由仿制逐步向创新转变,生物技术药物 研究开始步入自主创新的时期,并以新型生物技术药物和 疫苗作为发展重点。

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第十三章 生物药物

第二节

二、重组蛋白质类药物 1.重组蛋白质类药物的制备流程:

获得目的基因 ↓ 组建重组质粒 ↓ 构建基因工程菌或工程细胞 ↓ 大规模培养工程菌 ↓ 产物分离与纯化 ↓ 除菌过滤 ↓ 半成品检定 ↓ 制剂 ↓ 成品检定 ↓ 包装

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第二节

二、重组蛋白质类药物 2.重组蛋白质类药物的分类: (1)激素类及神经递质类药物 ① 人生长激素释放抑制因子; ② 人胰岛素; ③ 人生长激素。

(2)细胞因子类药物 ① 人干扰素; ② 人白细胞介素; ③ 集落刺激因子; ④ 促红细胞生成素。

(3) 酶类及凝血因子类药物

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第二节

二、重组蛋白质类药物 3.重组蛋白质类药物的性质: (1)重组蛋白质类药物组成和分子量

(2)重组蛋白质类药物物理性质 ① 溶液性质;② 两性解离和等电点;③ 盐析; ④ 变性。

⑤旋光性 (3)重组蛋白质类药物化学性质 ① 茚三酮反应;② 双缩脲反应; ③ 福林酚反应;④ 紫外吸收。

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第二节

二、重组蛋白质类药物 4.临床重组蛋白质类药物 (1)激素类药物

① 天然胰岛素; ② 赖脯胰岛素:是将胰岛素 B28 Pro-B29Lys顺序颠倒后得 到的胰岛素类似物,具有与天然胰岛素相同的降低血糖作用, 在人体实验中发挥降血糖作用比天然胰岛素快。

③ 人胰岛素类似物:人胰岛素类似物与天然胰岛素相比, 仅有一个氨基酸残基的差别,B28(脯氨酸)用天冬氨酸残基 替换,大大降低了胰岛素单体间聚合。

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第二节

二、重组蛋白质类药物 4.临床重组蛋白质类药物 (2)细胞因子类药物

①人干扰素:干扰素(IFN)是一种通过干扰病毒复制,保 护同种细胞,避免入侵病毒向同种细胞扩散感染的细胞因子。

②人细胞介素(IL):由白细胞分泌产生的一类具有免疫调 节作用的细胞因子。

它是由一个和几个基因表达合成,是一类 相对分子质量较小的蛋白多肽,多在6×104以下 .以人重组白 细胞介素-2为例介绍。

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第二节

二、重组蛋白质类药物 4.临床重组蛋白质类药物 (3)治疗心血管疾病的重组蛋白质类药物

①促红细胞生成素:促红细胞生成素(EPO)是调节前体 红细胞增殖、分化以及保持外周血中红细胞数量处于正常范 围内的最主要激素。

②组织型纤溶酶原激活剂(tPA):天然t-PA是一种由血 管内皮细胞产生的由527个氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶,能 激活纤溶酶原成为纤溶酶。

纤溶酶能够将纤维蛋白降解,从 而溶解血管中的血栓。

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第二节

三、核酸类生物技术药物

从分子生物学的角度来看,核酸类药物从三方面发挥

生物技术药物

治疗疾病的作用:①利用正常功能基因置换异常基因、增

补缺陷基因;②利用反义核酸抑制病变基因表达;③利用 基因疫苗表达抗原物质,刺激机体的体液免疫和细胞免疫 功能,清除病原物质,达到治疗和预防疾病的目的。

因而, 核酸类生物技术药物包括三类,即反义技术药物、基因治 疗药物和DNA疫苗。

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第二节

四、抗体类生物技术药物 抗体类生物技术药物是指利用单克隆抗体技术和基因 工程技术制备的,用于治疗、诊断和预防疾病的具有免疫

生物技术药物

原性的生物技术药物,包括完整的单克隆抗体分子、抗体

可变区、单链抗体、抗原结合片段 Fab 或 F( ab′ ) 2 ,以及 其他为改善抗体药物的某些性质而产生的各种抗体衍生物。

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