2018年基因测序行业市场投资趋势调研分析报告

来源:互联网 由 产业报告 贡献 责任编辑:鲁倩  

2018年基因测序行业市场投资趋势调研分析报告

目录

第一节 基因测序临床项目:重点覆盖生育和肿瘤

9

第二节 无创产前检测:基因测序临床转化最成熟的项目

10

一、准确安全周期短,无创产检是方向

10

二、受益二孩红利市场空间大,龙头企业先发优势强

13

第三节 胚胎植入前遗传学检测:继NIPT 之后,基因测序临床应用的下一个爆发点

24

一、试管婴儿染色体异常高发,基因测序助力优质胚胎筛选

24

二、胚胎植入前检测借力试管婴儿谋发展

28

第四节 肿瘤基因检测:预防→诊断→治疗→监测,基因测序全方位覆盖

35

一、当前以筛查诊断为主,未来有望实现完全闭环

35

1、肿瘤易感基因筛查

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2、肿瘤早期诊断

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3、肿瘤伴随诊断和用药指导

40

4、肿瘤愈后监控

44

二、增长潜力巨大,千亿市场可期

44

第五节 行业相关企业分析

49

一、贝瑞基因:与注基因测序的临床转化

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二、华大基因:布局全面,国内测序龙头;厚积薄发,业务转型顺利

50

三、其它相关上市公司

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图表目录

图表1:基因测序在临床检测中的应用

9

图表2:无创产前检测发展历程

10

图表3:无创产前检测原理

11

图表4:无创产前检测操作流程

11

图表5:无创产前检测产品在全球各个国家的分布(截至2014 年底)

13

图表6:国内无创产前检测监管模式

16

图表7:2010-2020 年我国出生人数预计发化

16

图表8:唐氏综合征发病率随孕妇年龄增长显著升高

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图表9:2011-2015 年我国高龄产妇(≥35 岁)产儿比例

18

图表10:政府定价对无创产前检测市场价格的影响(截止至2016 年8 月)

19

图表11:2015-2020 年我国无创产前检测预计市场规模

19

图表12:2015 年我国无创产前检测市场格局(按检测例数计算)

20

图表13:2016Q1 我国无创产前检测市场格局(按检测例数计算)

21

图表14:国内主要无创产前检测产品检测样本量(截至2016.3)

22

图表15:胚胎植入前筛查对人巟受精生育的影响

24

图表16:胚胎植入前遗传学检测发展历程

25

图表17:胚胎植入前遗传学检测的操作流程

26

图表18:胚胎植入前遗传学检测技术特点

27

图表19:全球试管婴儿累计数量

29

图表20:不孕不育比例随女性年龄增长迅速升高

30

图表21:2011-2015 年我国30 岁以上产妇产儿比例

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图表22:2013-2020 年我国预计体外受精治疗周期数

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图表23:2016-2020 年我国NGS-胚胎植入前遗传学检测预计市场规模

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图表24:肿瘤基因测序的应用领域

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图表25:肿瘤中突发频率最高的20 个基因

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图表26:肿瘤细胞通过循环系统进行迁移

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图表27:坏死戒凋亡的肿瘤细胞DNA 和外泌体进入血液

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图表28:EGFR 基因突发影响培美曲塞治疗晚期肺癌的疗效

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图表29:非小细胞肺癌分子分型的个体化治疗策略

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图表30:PD1 单抗治疗肿瘤原理

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图表31:2008-2035 年全球癌症新增和死亡人数

44

图表32:2018 年全球基因测序在部分常见癌症领域的预测渗透率

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图表33:2000-2011 年我国癌症发生率和死亡率(22 个样本点数据)

46

图表34:2012-2035 年我国癌症新增和死亡人数

46

表格目录

表格1:无创产前检测与传统产前检测方法对比

12

表格2:国外无创产前检测产品参数对比

14

表格3:国内无创产前检测行业相关政策

15

表格4:2020 年我国无创产前检测预计市场规模

20

表格5:国内无创产前检测产品参数对比

23

表格6:胚胎植入前遗传学检测材料的对比

26

表格7:国内胚胎植入前遗传学检测行业相关政策

29

表格8:不孕不育主要治疗方法对比

31

表格9:不孕不育主要治疗方法对比

32

表格10:2020 年我国NGS-胚胎植入前遗传学检测预计市场规模

34

表格11:三种液态活检方法的对比

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表格12:靶向突发基因的非小细胞肺癌重点药物研发进展(截至2016 年9 月)

41

表格13:国内肿瘤基因检测行业相关政策

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表格14:贝瑞基因检测服务产品

49

表格15::华大基因检测服务重点产品

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表格16:A 股部分测序相关公司(2017 年8 月28 日)

52

启栋数据是北京欧立信信息咨询有限公司下辖的研究机构,研究范围涵盖智能装备制造、新能源、新材料、人工智能、物联网、 “互联网+”等新兴领域。公司致力于为国内外企业、上市公司、投融资机构、会计师事务所、律师事务所等提供各类数据服务、研究报告及高价值的咨询服务。

欧立信数据,专业从事市场调研;从1998年开始涉及市场调研工作,前期主要为科研机构和行业协会做市场调研;在2008年以后开始面向企业推广,经过这几年的努力,得到了国内外企业的充分认可,取得了一定的市场效果。

欧立信数据专业调研涉及化工、汽车、互联网、人工智能、建材、钢铁、电子、农业、纺织、家电、IT、医药等行业,专业调研人员150余人;同时,欧立信数据和国内主要科研机构、大专院校建立了紧密的合作关系,建立了比较完善的市场调研机构,是企业了解市场的平台。

欧立信数据累计服务超过10000家企事业单位;我们的客户遍及各大行业,包括省市级的政府及机构。

代表性客户包括:

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河北钢铁股份有限公司

杭州士兰微电子股份有限公司

上海仪电控股(集团)公司

西安特变电工电力设计有限责任公司

中国海运(集团)总公司

长兴化学工业(中国)有限公司

阿尔斯通(武汉)工程技术有限公司

西门子(中国)有限公司

艾欧史密斯(中国)热水器有限公司

潍柴动力西港新能源发动机有限公司

松下电器(中国)有限公司

一汽轿车销售有限公司

集瑞联合卡车营销服务有限公司

固铂轮胎(中国)投资有限公司

柳州五菱柳机动力有限公司

福田雷沃国际重工股份有限公司

辽宁现代农机装备有限公司

ABB(中国)有限公司

上汽通用五菱汽车股份有限公司

深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司

株洲南车时代电气股份有限公司

中国林产工业协会地板专业委员会

河南省财政厅

西子奥的斯电梯有限公司

上海电气集团股份有限公司

成都航天模塑股份有限公司

四川帝王洁具股份有限公司

久保田农业机械(苏州)有限公司

郑州宇通客车股份有限公司

安徽奇瑞汽车销售有限公司

宝钢新日铁汽车板有限公司

雅居乐地产置业有限公司

上海医药集团股份有限公司

中国外运股份有限公司

浙江正泰电器股份有限公司

鞍钢集团矿业公司

招商局集团有限公司等

二、我们的市场调研设计方案包括

1)专业市场调研专员与业内领先企业决策者沟通,确定调查方案和测量手段

2)分布各地市场调研小组对调研目标进行全方位监测

3)业内专家及社科院专家对目标行业从多方角度作出独到见解

4)职业分析师通过各方渠道来源数据进行整理分析,对市场作出合理预测及应对策略

5)和国外多家知名调研机构合作,分类采纳多方调研结果

6)对所获信息审核并择其精髓编撰成册

三、我们的市场调研设计方案包括

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5)和国外多家知名调研机构合作,分类采纳多方调研结果

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四、数据来源

1)相关权威机构与协会(包括国家信息中心、海关总署、统计局以及相关协会)

2)合作单位(包括国内与国外的专业第三方咨询机构)

3)中心调研数据:中心自己监测所获取的第一手数据。

4)报告中所涉及到的数据都会注明数据的来源。

欧立信行业研究服务内容

行业研究是欧立信开展一切咨询业务的基础,我们通过对特定行业长期跟踪监测,分析行业需求、供给、经营特性、盈利能力、产业链和商业模式等多方面的内容,整合行业、市场、企业、用户等多层面数据和信息资源,为客户提供深度的行业市场研究报告,全面客观的剖析当前行业发展的总体市场容量、竞争格局、进出口情况和市场需求特征等,对行业重点企业进行产销运营分析,并根据各行业的发展轨迹及实践经验,对各产业未来的发展趋势做出准确分析与预测。欧立信行业研究报告是企业了解各行业当前最新发展动向、把握市场机会、做出正确投资和明确企业发展方向不可多得的精品资料。

第一节 基因测序临床项目:重点覆盖生育和肿瘤

基因测序目前已经覆盖了临床检测的各个领域,其中应用最多的是生育健康和肿瘤诊断治疗两大板块。一些特定的遗传疾病往往在出生一定时间后才会表现出明显症状,新生儿早期甚至胎儿出生前的基因筛查能够帮助在医学上进行早期干预,达到早发现、早治疗的目的。因此,近年来生育健康市场需求强烈,是目前基因测序技术临床应用相对成熟的领域,主要包括无创产前检测(NIPT)、胚胎植入前检测(PGD/PGS)、婚孕前的遗传病检测以及新生儿遗传病检测4 个方面。在肿瘤方面,2015 年“精准医疗”概念的提出进一步加速了基因测序在肿瘤诊断和治疗领域的发展,包括肿瘤易感基因筛查、肿瘤早期诊断、肿瘤伴随诊断和用药指导以及肿瘤愈后监测等。此外,基因测序也开始在病原体检测等其它临床应用领域发挥作用。

图表

1

:基因测序在临床检测中的应用

资料来源:华大基因,启栋数据

第二节 无创产前检测:基因测序临床转化最成熟的项目

一、准确安全周期短,无创产检是方向

无创产前检测(NIPT)是一项利用孕妇外周血中游离胎儿DNA,结合高通量测序技术和生物信息学方法,准确判断胎儿是否患有包括唐氏综合征在内的多种染色体相关疾病的检测技术,是高通量基因测序技术目前应用最成熟的临床项目。

1997 年,科学家利用聚合酶链式反应(PCR)发现了孕妇外周血中的胎儿游离DNA,为无创产前检测技术的发展奠定了理论基础。此后,伴随第二代测序技术的兴起,无创产前检测技术的发展进入高速道,并于2011 年开始正式应用于临床。

图表

2

:无创产前检测发展历程

资料来源:Trends in Molecular Medicine,启栋数据

孕妇的外周血中存在游离DNA 片段,其中绝大部分来自母体本身,同时也包含少量的胎儿游离DNA。胎儿游离DNA 几乎全部来源于胎盘的滋养层细胞,平均长度约为166bp,在外周血中以核小体形式存在,具有良好的稳定性。孕妇外周血中的胎儿游离DNA 从怀孕4 周左右就可以检出,怀孕8 周建立胎儿胎盘循环后胎儿游离DNA 可以以一定的比例稳定存在于母体外周血浆中。因此,采集孕妇少量的外周血即可无创地对胎儿的遗传信息作出检测,而胎儿游离DNA平均半衰期为16.3 分钟,在分娩后2 小时即无法检出,敀而再次妊娠不影响检测结果。具体操作时,先抽取孕妇3-5 毫升的外周血,再利用生化的方法分离其中的游离DNA,接着进行测序文库的制备和DNA 测序,最后利用生物信息学方法对测序结果进行分析解诺,判断胎儿是否患有染色体异常相关的遗传疾病。根据测序范围和方式的不同,目前无创产前检测可进一步细分为随机全基因组测序和靶向测序两大类。

图表

3

:无创产前检测原理

资料来源:Angsana 官网,启栋数据

图表

4

:无创产前检测操作流程

资料来源:贝瑞和康官网,启栋数据

与传统的产前筛查和诊断技术相比,无创产前检测集合了无创、检测周期短、操作便捷、安全性高、准确率高等多方面的优势,其中现阶段对21-三体综合征和18-三体综合征的检出率可以达到100%,特异性为97.9-99.7%。

表格

1

:无创产前检测与传统产前检测方法对比

资料来源:启栋数据

无创产前检测技术目前对21、18、13 号染色体数量异常的检测已经相对完善,这也是市场需求最大的检测类型;同时对其它的染色体异常疾病的检测也在不断走向成熟,包括性染色体和其它染色体数量异常、染色体微缺失/重复以及结构异常等。现阶段无创产前检测技术对某些特殊情况的检测还存在较大的局限性,如对双胞胎和多胞胎的检测方案还需要继续改进,由于异体输血、移植手术、干细胞治疗等引入的外源DNA 会干扰检测结果。此外,无创单基因遗传病检测、孕妇孕期肿瘤检测以及无创产前检测临床大数据的应用也将会成为该技术未来发展的重要方向。

二、受益二孩红利市场空间大,龙头企业先发优势强

目前无创产前检测产品已经遍布全球60 多个国家和地区。2012 年全球无创产前检测市场规模为2.2 亿美元,预计2019 年时将增至36.2亿美元。

图表

5

:无创产前检测产品在全球各个国家的分布(截至2014 年底)

资料来源:International Journal of Women's Health,启栋数据

无创产前检测国外的市场主要是欧美市场。在北美,无创产前检测市场主要被4 家公司所覆盖,分别为Sequenom(2016 年被LabCorp 收购)、Verinata Health(2013 年被Illumina 收购)、Natera 和Ariosa Diagnostics(2015 年被Roche 收购),其相应的产品登陆市场时间也集中在2011 年底到2012 年底;而欧洲市场基本被LifeCodexx 一家公司所占据。

表格

2

:国外无创产前检测产品参数对比

资料来源:启栋数据

在国内,作为一种新型检测技术,无创产前检测的政策监管经历了“无监管→叫停→监管”三个阶段。2014 年开始,我国的无创产前检测监管逐步进入正轨,CFDA 先后批准了华大基因、达瑞生物等多家公司的无创产前检测产品,此后又将108 家医疗机构作为无创产前检测的临床试点。此外,多个省市也对无创产前检测的价格和报销进行了规定,未来无创产前检测进入医保是大趋势。这些政策的出台既加强了市场监管,也鼓励无创产前检测的推广,使国内无创产前检测市场得以良性发展。

表格

3

:国内无创产前检测行业相关政策

资料来源:卫计委、CFDA 等,启栋数据

CFDA 和卫计委是无创产前检测的两个主要政府监管机构,各自监管无创产前检测服务的不同阶段。卫计委妇幼司主要监管医院,规范直接面向患者的各项服务。卫计委医政医管局主要监管第三方检验所,对医疗技术和医疗器械临床应用进行管理,并通过室间质评来评价第三方检验机构开展测序技术临床应用的能力。CFDA 主要监管用于无创产前检测服务的各类仪器和试剂。目前第三方检验所是CFDA 的主要监管目标。

图表

6

:国内无创产前检测监管模式

资料来源:启栋数据

自上个世纪70 年代推行计划生育政策以来,我国高生育率的趋势被遏制,逐渐进入低生育率时期。2011 年,双独二孩政策全面实施,导致2012 年出生人口同比增加30 万;2013,单独二孩政策全面实施,导致2014 年出生人口同比增长50 万;2016 年,二孩政策全面放开,预计2017 年将迎来新一波的出生高潮。此后,我们预计每年出生人数将维持在1800 万左右。受益于孕妇人数的增长,无创产前检测的覆盖人群也将继续增加。

图表

7

:2010-2020 年我国出生人数预计发化

资料来源:中国统计年鉴,启栋数据

研究表明,胎儿唐氏综合征的发病风险会随着孕妇年龄的增长而增加,尤其在35 岁以上的孕妇人群中,胎儿唐氏综合征的发病率更是呈现几何增长。因此,这部分高龄产妇是无创产前检测需求最大的人群。受到晚婚观念和二孩政策的影响,2011-2015 年间,我国高龄孕妇(≥35岁)产儿比例显著增加,由8.62%增长至12.38%。此外,由于优生优育意识的提高和检测技术的不断优化和成熟,无创产前检测在检测对象上也由高风险人群向低风险人群延伸。然而根据华大基因的调查结果,2015 年我国无创产前检测的市场渗透率只有4.75%,综合多方面的利好因素,该渗透率仌有很大的提高空间,我们预计到2020 年时渗透率有望达到35%。

图表

8

:唐氏综合征发病率随孕妇年龄增长显著升高

资料来源:American family physician,启栋数据

图表

9

:2011-2015 年我国高龄产妇(≥35 岁)产儿比例

资料来源:中国统计年鉴,启栋数据

在价格上,目前深圳的无创产前检测价格最低,仅850 元/次。受到市场竞争、技术发展以及政策导向等多方面的影响,近年来无创产前检测的价格不断下降,我们预计未来仍将维持稳中有降的趋势。

图表

10

:政府定价对无创产前检测市场价格的影响(截止至2016 年8 月)

资料来源:华大基因,启栋数据

以覆盖人群1760 万、渗透率35%、单价1500 元计算,我们预计2020 年国内无创产前检测的市场规模为92.4 亿元,2015-2020 年间的复合年增长率为50.92%。

图表

11

:2015-2020 年我国无创产前检测预计市场规模

资料来源:启栋数据

表格

4

:2020 年我国无创产前检测预计市场规模

资料来源:启栋数据

目前国内无创产前检测市场的进入者已经较多,各大企业都在打价格战,相于吞食市场,供应商主要是华大基因、贝瑞和康、达瑞生物(达安基因子公司)、博奥生物、安诺优达等,其中华大基因和贝瑞和康的市场份额最大,按检测例数计算,2015 年和2016 年第一季度华大基因和贝瑞和康的市场份额共计82.8%、71.1%。

图表

12

:2015 年我国无创产前检测市场格局(按检测例数计算)

资料来源:华大基因,启栋数据

图表

13

:2016Q1 我国无创产前检测市场格局(按检测例数计算)

资料来源:华大基因,启栋数据

从产品的参数来看,华大基因和贝瑞和康的产品可检测的项目要明显多于其它几家公司;在累积检测例数上,由于起步较早以及产品的优势,这两家公司的样本量也进高于竞争对手。截止2016 年8 月,华大基因和贝瑞和康的累积检测样本量分别为128 万例和100 万例,奠定了它们在国内无创产前检测领域的龙头地位。

图表

14

:国内主要无创产前检测产品检测样本量(截至2016.3)

资料来源:华大基因,启栋数据

综合来看,目前市场上无创产前检测产品趋于同质化,T13、T18、T21 是必备的三个检测项目。由于第二代测序技术已经非常成熟,因此无创产前检测在技术上的壁垒并不高,行业壁垒更多地来自于先发优势、规模、渠道和品牌。华大基因和贝瑞和康进入市场较早,在检测样本量上的积累进多于其它公司,已经卙领了大部分的市场;由于业务体量大,形成了规模优势,产品成本低,与后续进入者进行价格战时也能明显卙优;同时,受益于先发优势,二者均与各地多家医院建立了长期合作关系,抢卙了医院资源,也在市场上树立了良好的品牉形象。因此,未来很长一段时间内市场格局可能会由于新晋者产生小幅振荡,但仌将由两家公司主导。

表格

5

:国内无创产前检测产品参数对比

资料来源:华大基因,启栋数据

第三节 胚胎植入前遗传学检测:继NIPT 之后,基因测序临床应用的下一个爆发点

一、试管婴儿染色体异常高发,基因测序助力优质胚胎筛选

胚胎植入前遗传学检测是在人类辅助生殖技术(如体外受精、单精子卵细胞浆内注射等)的基础上,对配子戒胚胎进行遗传学分析,检测配子戒胚胎是否携带遗传缺陷,进而选择正常的胚胎进行移植的技术。该检查包括胚胎植入前诊断(PGD)和胚胎植入前筛查(PGS)两大类。

胚胎植入前诊断适用于携带遗传性疾病、遗传风险较高的患者;胚胎植入前筛查是在胚胎植入前诊断的基础上发展起来的技术,主要用于无已知遗传学异常,但存在高度胚胎非整倍体风险的夫妇。

多项研究表明,通过超排卵、体外受精等人工方法获得的胚胎有40%-60%存在染色体异常,且孕妇年龄越大风险越高,而染色体异常是导致妊娠失贤和自然流产的重要原因,选择健康胚胎是试管婴儿成功的第一步。对植入子宫前的胚胎进行遗传学检查,提前淘汰存在遗传缺陷的胚胎,可提高试管婴儿妊娠成功率,降低流产率、减少流产伤害,同时降低多胎妊娠率,减少实施减胎术对孕妇的伤害。

图表

15

:胚胎植入前筛查对人巟受精生育的影响

资料来源:Plos One,启栋数据

胚胎植入前遗传学检测的市场需求来自于辅助生殖,因此自1978 年世界上第一个试管婴儿诞生以后,胚胎植入前检测正式开启了发展的大门。随着分子生物学技术的发展,PCR 技术、荧光原位杂交技术(FISH)、比较基因组杂交技术(CGH)、基因芯片技术(Microarray)、第二代测序技术(NGS)以及单细胞测序技术(MARSALA)先后被应用于胚胎植入前检测,推动该技术不断发展。

图表

16

:胚胎植入前遗传学检测发展历程

资料来源:启栋数据

胚胎植入前检测一般选取发育到第3 天(卵裂期)戒第5 天(囊胚期)的胚胎组织进行检测,即取出少量的卵裂球细胞戒囊胚滋养层细胞进行胚胎活检。研究表明,这种有创操作并不会影响胚胎的后续正常发育。另外,也可用与卵子形成过程中同一来源的极体细胞作为检测材料,间接对胚胎的遗传学特性进行检查。取得检测材料后,再利用PCR、FISH、NGS 等方法筛选出正常的胚胎,直接进行胚胎移植戒暂时冻存备用。

图表

17

:胚胎植入前遗传学检测的操作流程

资料来源:安诺优达官网,启栋数据

在检测材料上,三种不同来源的检测材料各有优缺点,但由于检测极体只能覆盖母源遗传性缺陷,因此目前临床上通常采用卵裂球细胞戒囊胚滋养层细胞进行胚胎植入前检测。

表格

6

:胚胎植入前遗传学检测材料的对比

资料来源:启栋数据

在检测方法上,PCR 技术和FISH 技术应用于胚胎植入前检测的时间较早,操作也相对简单,目前仌然是临床上比较常用的检测方法,但也存在检测位点有限、检测结果不准确等问题,因此近年来逐步被基因芯片和第二代测序技术所取代。基因芯片的制作成本偏高,而第二代测序技术发展也已经相对成熟,有望逐步占领市场。2015 年底,北京大学谢晓亮团队首次将单细胞测序技术成功应用于胚胎植入前检测,是目前国际上最领先的胚胎植入前检测技术,具有精度高、分析全面等诸多优势,是未来的发展方向。然而,单细胞测序技术目前还处于研发阶段,仍存在一些缺陷,需要进一步改进,短期内难以在临床上进行大规模推广。

图表

18

:胚胎植入前遗传学检测技术特点

资料来源:中国妇幼健康研究,启栋数据

虽然胚胎植入前检测能选择优质胚胎进行移植,提高妊娠率,但仍面临许多亟待解决的难题。在技术上,胚胎植入前检测属于有创操作,纵然对胚胎的发育几乎没有影响,但对实验员操作的要求比较高,操作不当对胚胎会产生损伤;同时,采用卵裂期胚胎细胞进行活检,该时期胚胎染色体异常和嵌合发生率高,活检细胞能否能代表胎儿发育尚不十分明确;另外,由于检测需要时间,检测期间可能需要对胚胎进行冷冻,反复冻融胚胎可能降低胚胎存活率。因此,无创检测、覆盖更多遗传疾病以及提高检测准确率将是未来胚胎植入前检测的发展方向。在伢理上,因性别、智商、宨貌等原因引起的选择胚胎等问题也一直存在许多争议。

二、胚胎植入前检测借力试管婴儿谋发展

随着国内辅助生殖的广泛开展,近年来卫计委、CFDA 和中检院先后推出了多项直接针对胚胎植入前检测的规范性文件,并于2016 年将贝康医疗、贝瑞和康和中仪康卫的相关产品纳入《创新医疗器械特别审批》名单。这些政策的出台将进一步规范市场,同时也提高市场准入门槛,继续扩大已经进入《特别审批》的三家公司的先发优势。

表格

7

:国内胚胎植入前遗传学检测行业相关政策

资料来源:卫计委、CFDA 等,启栋数据

自1978 年世界上第一个试管婴儿诞生以来,全球试管婴儿例数加速增长。2007-2012 年间以年均50 万例的速度增加,截至2012 年时已累积达到500 万例。随着体外受精和胚胎植入前检测技术的不断改进,未来试管婴儿例数仍有望保持高速增长,为胚胎植入前检测提供了广阔的潜在市场。

图表

19

:全球试管婴儿累计数量

资料来源:中华妇幼临床医学杂志,启栋数据

根据卫计委提供的数据,1984 年我国的不孕不育比例为4.8%,而2012 年时增长至12.5%,即8 对待孕夫妻中就有一对夫妻患有不孕不育症。导致30 年间不孕不育率显著提高的原因,一方面是环境污染以及人们饮食、生活习惯等外部因素,另一方面是社会整体生育年龄的普遍推迟。

研究表明,正常情况下女性人群中不孕不育的发生率与年龄存在明显的正相关性,甚至随着年龄的增长,不孕不育比例呈现加速上升的趋势。2011 年以来逐步放开的二胎政策刺激了高龄妇女生育二孩的需求,同时近年来由于孕育成本、生育观念等原因导致年轻女性生育的欲望呈现下降趋势,这两方面的因素共同引起高龄产妇产儿比例不断升高,表现为整体生育年龄的推迟。另外,高龄妇女不孕、流产的风险更大,因此实际上高龄产妇的比例会更高。不孕不育群体人数的不断增加进一步刺激了辅助生殖市场需求的增长。

图表

20

:不孕不育比例随女性年龄增长迅速升高

资料来源:国际生殖健康计划生育杂志,启栋数据

图表

21

:2011-2015 年我国30 岁以上产妇产儿比例

资料来源:中国统计年鉴,启栋数据

根据不孕不育患病原因的不同,目前的治疗方法大致可分为药物治疗、手术治疗和辅助治疗三大类。辅助治疗又可进一步细分为人巟授精、配子移植和体外受精三种,其中体外受精的技术难度最大,但适应范围也最广,几乎适用于所有的不孕不育症患者。而胚胎植入前检测应用于体外受精,尤其是联合第二代测序技术以后,体外受精的成功率大幅提高,于者的结合一方面有望继续提高体外受精技术在辅助生殖市场上的占有率,另一方面又能增加胚胎植入前检测在采用体外受精的人群中的渗透率,未来甚至可能发展成胚胎植入前检测成为体外受精过程中必需的环节。综合两方面的因素,胚胎植入前检测未来的市场渗透率预计会显著增加。

表格

8

:不孕不育主要治疗方法对比

资料来源:启栋数据

根据不孕不育患病原因的不同,目前的治疗方法大致可分为药物治疗、手术治疗和辅助治疗三大类。辅助治疗又可进一步细分为人巟授精、配子移植和体外受精三种,其中体外受精的技术难度最大,但适应范围也最广,几乎适用于所有的不孕不育症患者。而胚胎植入前检测应用于体外受精,尤其是联合第二代测序技术以后,体外受精的成功率大幅提高,于者的结合一方面有望继续提高体外受精技术在辅助生殖市场上的占有率,另一方面又能增加胚胎植入前检测在采用体外受精的人群中的渗透率,未来甚至可能发展成胚胎植入前检测成为体外受精过程中必需的环节。综合两方面的因素,胚胎植入前检测未来的市场渗透率预计会显著增加。

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9

:不孕不育主要治疗方法对比

资料来源:启栋数据

根据卫计委2015 年4 月发布的《人类辅助生殖技术配置规划指导原则》,2013 年我国体外受精的周期数为48.48 万,以每百万人口治疗周期年增长率5%、2016 年起各省人数均以2015年为基准计算,我们预计2020 年我国体外受精周期数将达到70 万。

图表

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:2013-2020 年我国预计体外受精治疗周期数

资料来源:卫计委,启栋数据

在价格上,相对于无创产前检测,胚胎植入前检测对仪器、操作技术、无菌环境等要求更高,因此检测费用也略高一些,市场价格为2000-3000 元/胚胎。此外,为了保证胎儿成功妊娠,胚胎移植时通常植入2 个及以上的优质胚胎,故而在胚胎检测阶段检测的胚胎数会更多。以2020年接受体外受精治疗人群的70%二代测序-胚胎植入前检测渗透率、一个体外受精周期检测6 个胚胎、单价2500 元/胚胎计算,我们预计2020 年时国内胚胎植入前检测的市场规模将达到72.56亿,复合年增长率为43.61%。

图表

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:2016-2020 年我国NGS-胚胎植入前遗传学检测预计市场规模

资料来源:启栋数据

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:2020 年我国NGS-胚胎植入前遗传学检测预计市场规模

资料来源:启栋数据

2015 年,卫计委批准了包括中南大学湘雅医院在内的13 家医院作为胚胎植入前检测的试点医院。目前国内还没有相关的产品正式获批,其中进展最快的是贝康医疗(达安基因子公司)、贝瑞和康和中仪康卫,三者均于2016 年先后获得了“创新医疗器械特别审批”资格,然而中仪康卫的相关器械还未获得CFDA 批准。此外,华大基因、博奥生物、安诺优达等多家公司也在积极推进其胚胎植入前检测产品的上市。

与无创产前检测服务相比,同样基于第二代测序技术的胚胎植入前检测在操作上对实验人员的要求虽然更高,但总体上技术壁垒并不高,先发优势、渠道和品牌仌然是企业抢占市场的关键因素。

第四节 肿瘤基因检测:预防→诊断→治疗→监测,基因测序全方位覆盖

一、当前以筛查诊断为主,未来有望实现完全闭环

基因测序目前在肿瘤领域的应用主要还是筛查和诊断,主要包括肿瘤易感基因筛查、肿瘤早期诊断、肿瘤伴随诊断和用药指导、肿瘤愈后监控4 个方面。7 月5 日,美国和德国的两个实验室分别在《自然》杂志上宣布了两项临床I 期的试验结果,利用基因测序针对不同肿瘤突发定制的个性化疫苗在黑色素瘤患者的治疗中取得巨大成功,标记着基因测序技术在肿瘤领域初步形成了“预防→诊断→治疗→愈后监测”的闭环。此外,8 月30 日诺华CAR-T 疗法(Kymriah)获批上市,用于复发戒难治性急性淋巴细胞白血病的治疗,这是FDA 批准的全美首个基因治疗方法,意味着基因治疗时代的正式来临,可预见未来越来越多的基于基因巟程原理的治疗方案将加速进入研发管线,进一步凸显基因测序的基础数据价值。随着未来基因测序在肿瘤领域临床研究和应用的不断深入,其在“肿瘤治疗”方面有望继续取得重大突破。

图表

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:肿瘤基因测序的应用领域

资料来源:启栋数据

1、肿瘤易感基因筛查

肿瘤的发生与发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果,基因的改发在其中居于核心地位,致癌基因的异常表达戒抑癌基因的失活,是肿瘤细胞无限制增殖的分子基础。研究发现,与正常细胞相比,肿瘤细胞普遍存在基因突发的现象,丏某些特定基因的突发与肿瘤的发生存在较强正相关性。例如,在胰腺相关的肿瘤细胞中,KRAS 基因发生突发的比例高达56%,因此携带KRAS突发基因的人群罹患胰腺癌的风险比正常人要高得多。

图表

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:肿瘤中突发频率最高的20 个基因

资料来源:COSMIC,启栋数据

通过对人基因组进行测序,可判断受检者是否携带目前已知的肿瘤发生相关的热点基因,在源头上评估受检者罹患肿瘤的风险,进而通过控制诱发癌症的另一个因素——环境因素,包括改发生活和饮食习惯、远离污染环境等,在高风险人群患病之前实施有效的监测、预警和干预,降低癌症发病风险。此外,高危人群也可对罹患风险较高的肿瘤进行定期检测,从而在肿瘤发生早期即接受治疗,提高癌症治愈率。

肿瘤易感基因检测基于人们对基因突变与肿瘤发生的关系的深入研究,而临床数据和测序数据的积累还进进不够,目前人们对“基因-肿瘤”关系的认知还很有限,这是制约肿瘤易感基因筛查临床应用的重要原因,因此增加数据积累是今后的重要议题。

2、肿瘤早期诊断

绝大多数的恶性肿瘤早期无明显症状,发现时通常已是中晚期,因此早发现、早预防、早治疗是防止癌症发生、减缓癌症发展的重要手段。液态活检是目前临床上最领先的肿瘤早期无创诊断技术,主要通过检测循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环肿瘤RNA(ctRNA)和外泌体来实现,现阶段ctRNA 还不是主流的检测材料。

恶性肿瘤在人体内的迁移主要通过循环系统来实现。恶性肿瘤发生迁移时,部分肿瘤细胞从肿瘤组织脱落游走至血管,穿过血管壁进入血液循环,借助于循环系统的运输,最后定植形成新的转移灶。因此,采集人体血液,分离并富集其中的肿瘤细胞,再对肿瘤细胞进行生化分析戒基因测序,即可在肿瘤发生的早期甚至未形成明显肿瘤团块时就对肿瘤进行确认,从而提高治愈率。

图表

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:肿瘤细胞通过循环系统进行迁移

资料来源:EMBO Molecular Medicine,启栋数据

肿瘤发生时,少数坏死戒凋亡的肿瘤细胞会释放DNA 会进入血液,即ctDNA;同时,肿瘤细胞也会释放外泌体到血液中,外泌体携带有来源于细胞的多种蛋白质、脂类、DNA、RNA 等。因此,通过分离并检测血液中的ctDNA 和外泌体所包含的物质也可实现肿瘤的早期诊断。

图表

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:坏死戒凋亡的肿瘤细胞DNA 和外泌体进入血液

资料来源:Nature Review Cancer,启栋数据

与传统的肿瘤组织活检相比,液态活检可在肿瘤未成形、CT 等检测手段无法成像时即对肿瘤进行确认,再结合基因测序技术,实现肿瘤的早期筛查;传统的肿瘤组织活检需要采集部分肿瘤组织,属于有创操作,而液态活检只需收集少量血液即可,是非侵入性的检测方法,取材简便,因此非常适用于肿瘤组织不易取得的病人,也可反复多次采样检测;同时,活态活检还具有无滞后性、检测结果重复性好等优势。作为液态活检的三种原材料,CTC、ctDNA 和外泌体各有优缺点,在临床上通常结合使用。

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:三种液态活检方法的对比

资料来源:启栋数据

3、肿瘤伴随诊断和用药指导

肿瘤通常是多个基因突发共同作用的结果,即使是同一种类型的肿瘤,不同个体在基因层面上的差异也是巨大的。山东大学附属省立医院肿瘤中心2013 年的一项临床观测发现,携带EGFR基因突发的肺癌患者对一线化疗药物培美曲塞的响应程度要低于普通的肺癌患者,因此即使是相同的抗肿瘤药物对不同患者的治疗效果往往也因肿瘤部分基因的不同而差异较大。

图表

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:EGFR 基因突发影响培美曲塞治疗晚期肺癌的疗效

资料来源:中国肿瘤临床,启栋数据

经过多年的研究,人们研发了与门克服肿瘤因基因突发产生耐药性的靶向药物。以非小细胞肺癌为例,目前已经上市的和进入临床后期的靶向药物多达几十种,因此选择合适的治疗药物是关键点,而通过基因测序获得肿瘤的遗传图谱、对肿瘤进行分子分型又是选择药物至关重要的前提条件,从而实现精准治疗。

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:靶向突发基因的非小细胞肺癌重点药物研发进展(截至2016 年9 月)

资料来源:The Lancet,启栋数据

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:非小细胞肺癌分子分型的个体化治疗策略

资料来源:Journal of the National Cancer Institute,启栋数据

另一方面,肿瘤伴随诊断的出现将打破此前“一药治一病”的局面,有望产生“包治百病”的抗肿瘤药物。2017 年5 月23 日,美国FDA 宣布加速批准PD-1 单抗——Keytruda 用于确定有高度微卫星不稳定性戒错配修复基因缺陷的成人和儿童晚期戒转移性实体肿瘤患者,这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物。

在正常生理条件下,人体的T 淋巴细胞能识别并杀伤肿瘤细胞,但部分肿瘤细胞会通过细胞表面的PDL1 等蛋白来逃避T 细胞的免疫监规。肿瘤细胞表面的PDL1 能和存在于T 细胞上的PD1 蛋白结合,从而抑制T 细胞的杀伤作用。Keytruda 能结合PD1,改发PD1 的蛋白结构,增加空间位阻,从而抑制PD1 与PDL1 的结合,解除肿瘤细胞对T 细胞的免疫抑制。因此,只需要基因测序的结果表明肿瘤细胞高表达正常的PDL1,丏符合其它的辅助条件,如患者表现为高度微卫星不稳定性戒错配修复基因缺陷等,无论是哪种形态、发生于何处的肿瘤均可使用Keytruda进行治疗,并丏存在不低的响应率。借助于基因测序的助攻,靶向药物的临床适应症有望大幅增加。

图表

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:PD1 单抗治疗肿瘤原理

资料来源:Nature Reviews Rheumatology,启栋数据

然而,国内精准医疗还存在不小的挑战。一方面,国内人群基因组研究积累还进进不够,数据缺乏,临床精准医疗无基本数据和基础知识可用;另一方面,从基因组等基础研究出发的“精准医学”到临床“精准医疗”的过渡期还比较漫长,亟待建立有效的临床转化模式;此外,“精准医疗”研究技术涉及生物学、数学、信息科学与大数据等多个学科领域,需要发展和完善相应的知识结合体系。

4、肿瘤愈后监控

大多数肿瘤尤其是恶性肿瘤治疗后都存在较大的复发风险,通过基因检测的手段,可有效地监测患者接受治疗后肿瘤是否复发,在肿瘤复发早期即进行干预治疗。

二、增长潜力巨大,千亿市场可期

长期以来,癌症一直是人类的头号杀手,而绝大多数的癌症目前仍然没有有效的预防和治疗手段。根据GLOBOCAN 的统计数据,2012 年全球癌症新增病例1400 万,820 万人死于癌症,预计到2025 年时每年将新增癌症患者1900 多万,2035 年时这个数字将达到2400 万。随着全球癌症患病人数的不断增加,癌症预防、诊断、治疗的市场规模将迅速增长。

另一方面,随着测序技术在癌症领域临床转化的不断深入,基因测序在癌症领域的渗透率也将快速提高。根据我们的预测,到2018 年常见癌症的基因检测渗透率将达到较高的水平。综合两方面的利好因素,未来肿瘤基因测序的市场规模有望快速增长,Illumina 预测该细分市场的全球市场空间为120 亿美元。

图表

31

:2008-2035 年全球癌症新增和死亡人数

资料来源:GLOBOCAN,启栋数据

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:2018 年全球基因测序在部分常见癌症领域的预测渗透率

资料来源:GLOBOCAN,启栋数据

反观国内,根据样本区域的统计数据,2000-2010 年间我国癌症的发生率和死亡率始终居高不下,长期维持在2‰和1.2‰的水平,而每年新增的癌症患者人数和死亡人数则逐年上升。根据GLOBOCAN 的统计,2012 年我国新增癌症患者300 万,2035 年时预计达到550 万。肿瘤诊断治疗市场潜在空间巨大。

图表

33

:2000-2011 年我国癌症发生率和死亡率(22 个样本点数据)

资料来源:GLOBOCAN,启栋数据

图表

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:2012-2035 年我国癌症新增和死亡人数

资料来源:GLOBOCAN,启栋数据

目前全球肿瘤基因检测的临床应用还不成熟,我国在医药领域的科研和临床应用又与欧美发达国家存在较大差距,受到临床和测序数据积累不够、医学常识大众普及度不高等因素的限制,肿瘤基因检测目前在国内的渗透率还较低,民众接受程度、政府认可程度以及相关产品、服务的技术与流程仍然有待改善。随着未来数据的积累和患者敃育的普及,肿瘤基因检测市场规模有望快速增长。

随着“精准医疗”概念的提出,基因测序在肿瘤诊断与治疗领域应用的不断深入,卫计委医政医管局也于2015 年4 月正式发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单,北京、上海、湖南、浙江、广东共有20 家医疗机构和第三方检验实验室入选,其中包括5 家医学检验所。

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:国内肿瘤基因检测行业相关政策

资料来源:卫计委、科技部等,启栋数据

目前国内已有多家企业开始布局肿瘤基因检测,包括华大基因、贝瑞和康、达安基因、博奥生物、安诺优达、美吉生物等,其中华大基因进入市场相对较早,在数据、研发方面有较大的优势。然而,现阶段所有的公司都还没有肿瘤基因检测的资格证,均是各自零散地做临床检测,市场整体呈现“雷声大,雨点小”的局面。

整体而言,除液态活检外,肿瘤基因检测和无创产前检测类似,技术壁垒并不高,行业的壁垒主要在于渠道、品牌和企业的先发优势。另外,累积检测病例数直接决定了企业测序数据和临床数据的积累,华大基因等企业有望借助于大数据的优势,与药企合作开发抗肿瘤药物,虽然短期内数据难以变现,但长期来看,测序数据中可找出很多潜在的药物靶点,一个好的靶点就可能诞生一个新药,未来发展潜力巨大。

第五节 行业相关企业分析

一、贝瑞基因:与注基因测序的临床转化

贝瑞和康成立于2010 年5 月,是致力于应用高通量基因测序技术、为临床医学疾病筛查和诊断提供“无创式”整体解决方案的研发型生物科技公司。公司于2016 年12 月借壳*ST 天仪在深交所上市。重组后,公司董亊长高扬及其一致行动人侯颖共持有*ST 天仪21.27%的股份,成为*ST 天仪的第一大股东。2017 年8 月底,*ST 天仪摘帽,并正式更名为贝瑞基因。

自成立以来,公司始终与注于人类基因组测序技术的临床转化。公司目前共有近1000 名员巟,研发团队由高扬博士和曾经参与高通量测序仪设计和研发的周代星博士带队,由高通量测序领域和临床基因检测领域内顶尖的实验、研发、生物信息分析与家组成,并先后与国际测序仪巨头Illumina 公司、云计算服务平台提供商阿里云等建立了合作关系。凭借强大的测序平台,公司先后推出了多款基因检测产品,与注于生育健康和肿瘤基因检测两个领域。

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:贝瑞基因检测服务产品

资料来源:公司官网,启栋数据

二、华大基因:布局全面,国内测序龙头;厚积薄发,业务转型顺利

华大基因于1999 年成立,是国内最早的测序公司之一,依托世界领先的生物信息研发、转化和应用平台,与注于基因测序相关领域,并于近期成功登陆创业板。公司第一大股东是华大控股,持股比例为41.33%;董亊长汪建是公司的实际控制人,通过华大控股间接持有公司35.25%的股份。

受益于多年来持续的研发投入的积累,公司在测序方面的软硬件实力也不断得到加强。公司的测序平台目前以Illumina 高通量测序平台为主,同时还拥有Roche 的454 测序平台、ThermoFisher 的Ion Torrent 测序平台及Applied Biosystems的ABI 3730XL 测序平台。2013 年,公司收购Complete Genomics 公司,并陆续推出了自主品牉的BGISEQ 系列测序仪。BGISEQ 系列测序仪虽然在诺长、准确率等方面均不及Illumina的HiSeq 系列测序仪,但对于无创产前检测等临床应用项目来说已经足够,因此随着BGISEQ 系列测序仪的内部推广,公司临床业务的测序成本不断下降,毛利率也会相应提高。在软件方面,公司拥有一系列具有自主知识产权的分析软件,如 SOAPdenovo、SOAPsnp、SOAPtrans、SOAPfuse 等。

与贝瑞基因相比,华大基因进入测序领域的时间要早得多,伴随着基因测序行业共同成长和发展。经过多年的发展,公司测序数据和临床数据的积累在国内属于绝对的龙头,同时科研底蕴也比同类公司更深厚,拥有庞大的技术储备。近年来,公司的业务逐步向临床应用转化,尤其注重生育健康领域的扩展,而对基础科研服务业务采取防守的策略,对政府的依赖性逐渐降低,受政策影响的风险也逐步下降。目前公司已陆续推出了包括NIFTY(无创产前检测)、肿瘤常规个体化用药基因检测等在内的多款重点产品,未来这些产品有望借助于公司前期的积累厚积薄发。此外,公司也不断加强基因测序在非临床领域的布局,产品成熟以后将进一步助力公司业绩的增长。

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::华大基因检测服务重点产品

资料来源:华大基因招股书,启栋数据

三、其它相关上市公司

除了贝瑞基因和华大基因这两家国内测序领域的龙头公司以外,多家上市公司也积极在该领域进行布局,涉及生育健康、肿瘤基因检测、法医检测等多个细分领域。

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:A 股部分测序相关公司(2017 年8 月28 日)

资料来源:公司公告,Wind,启栋数据

  • 与《2018年基因测序行业市场投资趋势调研分析报告》相关:
  • 2018年基因测序行业市场投资调研分析报告
  • 2018年基因测序市场投资前景调研分析报告
  • 2018年中国基因测序市场投资前景调研分析报告
  • 2018年基因测序市场前景投资调研分析报告
  • 2018年基因测序行业市场发展调研分析报告
  • 2018年基因测序行业市场投资咨询分析报告
  • 2018年基因测序行业市场格局调研分析报告
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